Αμερική, 1899. Στο λυκόφως της εποχής της άγριας δύσης οι εκπρόσωποι του νόμου κυνηγούν τις τελευταίες συμμορίες παρανόμων που έχουν απομείνει. Ο θάνατος περιμένει όσους δεν παραδίδονται.
Μετά από μια αποτυχημένη απόπειρα ληστείας στην πόλη Blackwater, ο Arthur Morgan και η συμμορία Van der Linde αναγκάζονται να το σκάσουν. Με ένα σωρό ομοσπονδιακούς πράκτορες και κυνηγούς επικηρυγμένων στο κατόπι τους, η συμμορία θα πρέπει να κάνει τα πάντα για να επιβιώσει στην αμείλικτη αμερικανική ενδοχώρα.
Καθώς η ενότητα της συμμορίας απειλείται από εσωτερικές διαμάχες, ο Arthur πρέπει να επιλέξει ανάμεσα στα ιδανικά του και την αφοσίωση στη συμμορία που του στάθηκε σαν οικογένεια.
Από τους δημιουργούς του Grand Theft Auto V και του Red Dead Redemption, το Red Dead Redemption 2 είναι μια επική ιστορία ζωής στην Αμερική, στη χαραυγή της σύγχρονης εποχής.